【佳學(xué)基因檢測】先天性耳聾基因治療、基因矯正臨床實(shí)驗(yàn)一例

基因檢測是基因治療的必要條件

導(dǎo)致先天性耳聾的基因突變原因因人而異。耳蝸毛細(xì)胞突觸傳遞的關(guān)鍵蛋白——耳蝸蛋白（otoferlin）的基因缺陷會(huì)導(dǎo)致先天性耳聾。如果家族中、或病是先天性耳聾，而且基因檢測包括耳蝸蛋白的全部編碼序列和重要的非編碼序列，在采用合適的基因突變分析方法后，可以明確該耳聾病人是否是由耳蝸蛋白的基因突變而引起的。如果明確先天性耳聾是由該基因突變所引起的，經(jīng)佳學(xué)基因檢測耳聾項(xiàng)目組查詢分析，目前尚無有效藥物治療該疾病；患兒通常接受人工耳蝸植入。DB-OTO 是一種雙重腺相關(guān)病毒 1 型基因療法，它利用毛細(xì)胞特異性啟動(dòng)子調(diào)控人OTOF互補(bǔ) DNA（編碼耳蝸蛋白），從而將用于合成人體正常耳蝸蛋白的DNA序列注入到病人體內(nèi)，從而合成正常功能蛋白。正常功能蛋白引起正常的聽力。

耳聾基因矯正治療臨床試驗(yàn)是如何進(jìn)行的？

耳聾基因治療課題組開展了一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單組、首次人體臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)，以評估DB-OTO對耳聾的臨床治療效果。攜帶OTOF基因變異且患有重度耳聾（定義為平均聽力閾值>90分貝聽力級[dB HL]，表明無法聽到汽油動(dòng)力割草機(jī)的聲音）的兒童接受了DB-OTO耳蝸內(nèi)輸注（每耳7.2×10¹²個(gè)載體基因組），單耳或雙耳均可。主要療效終點(diǎn)為第24周時(shí)行為純音測聽（PTA）的平均閾值≤70 dB HL，這是通常可避免人工耳蝸植入并實(shí)現(xiàn)自然聽覺的臨床標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為第24周時(shí)，在閾值≤90 dB標(biāo)準(zhǔn)化聽力級（db nHL）的情況下，對點(diǎn)擊刺激的聽覺腦干反應(yīng)。安全性評估包括不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和前庭功能測試。

耳聾基因治療臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果怎么樣？

本研究共納入12名兒童。單次輸注DB-OTO后，12名受試者中有9名（75%；95%置信區(qū)間：43%至95%；兩個(gè)終點(diǎn)的P值均為1.1×10?¹³）在第24周時(shí)純音聽閾平均值≤70 dB HL（主要終點(diǎn)），且聽覺腦干反應(yīng)≤90 dB nHL（關(guān)鍵次要終點(diǎn)）。其中6名受試者無需助聽設(shè)備即可聽到輕聲細(xì)語，3名受試者聽力敏感度正常。治療期間或治療后共發(fā)生或加重67例不良事件，但均未導(dǎo)致受試者退出研究。

耳聾基因檢測結(jié)果總結(jié)

DB-OTO基因療法改善了OTOF相關(guān)耳聾 患者的聽力，使12名接受治療的患者中有3名恢復(fù)了自然聽覺，并使聽力敏感度恢復(fù)正常。（注冊號：NCT05788536。）