【佳學(xué)基因檢測】一個癲癇學(xué)者國際會議發(fā)言記錄
本記錄是由： 約瑟夫·沙利文醫(yī)學(xué)博士，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）威爾神經(jīng)科學(xué)研究所神經(jīng)學(xué)與兒科學(xué)教授，UCSF兒科癲癇中心主任，舊金山本尼奧夫兒童醫(yī)院。錄制時間：2021年3月26日。
視頻原址：https://www.youtube.com/watch?v=QnjA5MFEvkM
開場白：
大家好！這是我第四次，或者第五次在這個會議上演講了?；仡欁约旱穆殬I(yè)生涯早期，其實那時候關(guān)于癲癇的診療變化并不多。但是現(xiàn)在，兒科和成人癲癇領(lǐng)域都迎來了前所未有的激動人心的時代。
我們現(xiàn)在擁有了更多做出精準診斷的能力，特別是在基因檢測的時代背景下，這種能力對我們的癲癇管理方式產(chǎn)生了深遠影響。今天我就想圍繞這個主題和大家分享：基因檢測如何改變癲癇診療。
我想強調(diào)一點——這已經(jīng)不再是“學(xué)術(shù)研究”那么簡單，它實實在在影響了臨床決策。
利益披露：
這里是我的利益相關(guān)披露。有些是相關(guān)的，比如我在一些臨床研究中擔任主要研究者，其中的一些數(shù)據(jù)今天會呈現(xiàn)給大家。我也參與了一些制藥公司的顧問工作，協(xié)助他們設(shè)計臨床試驗，希望未來能把新療法真正帶入臨床。
學(xué)習(xí)目標：
今天我希望大家能掌三點核心內(nèi)容：
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掌握準確診斷癲癇所需的關(guān)鍵歷史和臨床要素。
我特別希望大家以后盡量不要再使用“癲癇樣發(fā)作（seizure disorder）”這種模糊的術(shù)語。我們要學(xué)會更精準地描述癲癇類型，這不僅有助于醫(yī)生之間的溝通，也能幫助患者和家庭更好地理解并認同自己的病情。 -
識別那些適合進行基因檢測的高風(fēng)險患者。
尤其是今天在場的成人科醫(yī)生朋友，我想強調(diào)：即使你面前的患者是四五十歲、有智力障礙、沒有明確病因，也值得考慮做基因檢測——這可能對治療帶來意想不到的啟發(fā)。 -
介紹一些“癲癇綜合征特異性”的治療方法。
這些是精準醫(yī)療在癲癇領(lǐng)域的實踐案例，我會稍后詳細展開。
癲癇的診斷：
盡管現(xiàn)在技術(shù)發(fā)展迅速，但癲癇的診斷方式其實幾十年來沒有發(fā)生太大變化——它依然是一種臨床診斷。
關(guān)鍵在于病史，病史，還是病史。很多時候，我們通過一次電話病史采集，加上一段手機拍攝的視頻，就能做出非常準確的判斷。
一個非常重要的知識點是：癲癇發(fā)作具有刻板性（stereotyped），即每次發(fā)作看起來都非常相似，因為它來自大腦的特定區(qū)域。
識別癲癇類型：
我們要特別注意這些細節(jié)：
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發(fā)作的持續(xù)時間是幾秒還是幾分鐘？
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是否存在誘發(fā)因素，如發(fā)熱、閃光、情緒激動等？
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患者是否在第一次癲癇前就存在發(fā)育異?；蛏窠?jīng)系統(tǒng)異常？
然后我們進入一個重要分支：這些癲癇到底是局灶性的，還是全面性的？
研究表明，現(xiàn)在新診斷的兒童中，約三分之二屬于局灶性癲癇，約20%屬于明確的癲癇綜合征，還有約10%在初診時尚無法分類。
對于這10%的病例，視頻腦電圖、MRI或更先進的影像學(xué)檢查就變得非常關(guān)鍵。
為什么要關(guān)注“癲癇綜合征”？
有人可能會想，這是兒科癲癇?？漆t(yī)生特有的“執(zhí)念”？不是的！這對實際治療非常有價值。
癲癇綜合征的判斷主要依賴三個方面：
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發(fā)作年齡
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發(fā)作類型
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發(fā)作間期腦電圖表現(xiàn)（EEG）
一旦確定了癲癇綜合征，比如確診Dravet綜合征，我們就可以明確告訴家屬：“孩子的病是Dravet綜合征，攜帶SCN1A基因變異。” 這樣不僅對預(yù)后、遺傳咨詢有幫助，也會直接影響用藥選擇。
基因檢測的臨床價值：
我們曾做過一個研究，納入了3歲以下新發(fā)癲癇患兒，全面記錄他們接受的MRI、代謝篩查和基因檢測。
結(jié)果很清晰：基因檢測的陽性率達到25%，而且花費正越來越低。
其中：
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SCN1A 是最常見的致病基因。
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Rett 綜合征相關(guān)基因也排在前列。
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不少患者通過基因確診后，治療方案發(fā)生了直接改變。
例如，有些基因變異意味著某些抗癲癇藥物是禁忌的，有些則明確提示應(yīng)首選特定藥物。
成人癲癇也應(yīng)考慮基因檢測：
這一點我非常想強調(diào)給成人科醫(yī)生。在成人患者中，尤其是那些合并智力障礙的人群，基因檢測的診斷率也達到20%以上。
更重要的是，這些確診中，有一半的患者原先診斷被更正，有的治療策略也因此發(fā)生了改變。
結(jié)語：
我們今天所說的這些，都表明了一個方向：
基因檢測不僅能讓我們**“知道是什么病”，更能幫助我們“知道怎么治病”**。
雖然我們還沒能“治愈”這些遺傳性癲癇，但我們離精準治療越來越近了。
我們最初接觸到基因檢測包時，情況就開始發(fā)生變化。后來進行了一項樣本量更大的研究，年齡范圍也擴大到了18歲到80歲，這些患者都有智力障礙。
這項研究歷時多年完成，隨著時間推移，基因檢測包不斷更新，所包含的基因數(shù)量也逐漸增加。最終我們看到，有約25%的患者被確診，而其中一半的診斷結(jié)果直接導(dǎo)致了治療方案的調(diào)整。
當然，前提是這些治療調(diào)整真正能帶來患者的改善。在這項研究中，絕大多數(shù)患者不僅調(diào)整了治療，而且這些調(diào)整確實帶來了臨床上有意義的改善。
雖然這些研究規(guī)模較小、樣本群體選擇性強，但這些結(jié)果足以引發(fā)我們的興趣。也就是說——
如果我們面對一位患有癲癇和智力障礙的病人，卻始終找不到病因，那么我認為，是時候考慮使用癲癇相關(guān)的基因檢測包了。
2021年基因檢測的可及性
你可能會想：“這聽起來不錯，但這些檢測費用太高，保險又不報銷。”
確實如此，但情況正在迅速改變——一個關(guān)鍵原因，是制藥公司與診斷實驗室的合作增加。為什么？因為他們希望找到更多的目標患者來使用他們研發(fā)的精準藥物。
以 Invitae 推出的“Behind the Seizure”項目為例，8歲以下、首次出現(xiàn)非誘發(fā)性癲癇發(fā)作的兒童，可以免費接受癲癇基因檢測。若保險不覆蓋，企業(yè)也愿意自行承擔費用。
目前該檢測包已擴展到304個基因，而我參與的研究當時僅有181個基因。
加州的醫(yī)生還需要注意：對于加州醫(yī)保（MediCal）覆蓋的患者，無論年齡多大，都可以免費進行癲癇基因檢測。這個信息可能并不廣為人知，但是真的存在。
所以我再次強調(diào)：對于那些患有癲癇和智力障礙、卻找不到病因的患者，基因檢測是一種切實可行的診斷工具。
精準醫(yī)學(xué)與Dravet綜合征
讓我們進入精準醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，聊聊Dravet綜合征——一個我非常關(guān)注的癲癇亞型。
Dravet 綜合征的患兒通常在出生6個月左右首次發(fā)病，癲癇發(fā)作往往持續(xù)10分鐘以上，并常在發(fā)熱狀態(tài)下發(fā)生。之后，他們會出現(xiàn)多種類型的癲癇，包括局灶性和全身性發(fā)作。
這種病癥高度耐藥。我們現(xiàn)在知道，它的根本原因是 SCN1A基因的功能喪失突變，導(dǎo)致鈉通道表達量減少一半。
重要的是——鈉通道阻滯劑（常用于癲癇治療）在這類患者中是禁忌的，不僅無效，甚至?xí)又夭∏椤?/p>
一項研究對約85名患者的治療歷史進行了分析，發(fā)現(xiàn)使用鈉通道阻滯劑時間超過11個月的患者，其智力發(fā)展（IQ/DQ）明顯低于未長期使用的患者，平均差值高達20個IQ點。
這不是輕微的影響，而是會改變?nèi)松壽E的巨大差異。換句話說——合理的用藥選擇，不僅影響發(fā)作頻率，還能影響患者的終身能力。
癲癇發(fā)作仍廣泛存在，診斷很關(guān)鍵
即便治療，Dravet患者在成長過程中，發(fā)作仍很常見。
在歐洲進行的一項600多人的調(diào)查中，超過85%的患者在過去3個月仍有發(fā)作，而不到10%的患者實現(xiàn)3個月以上的發(fā)作控制。
而隨著年齡增長，發(fā)作類型也會發(fā)生演變，如成人患者更多表現(xiàn)為強直-陣攣性發(fā)作或失張力發(fā)作，這讓他們常被誤診為Lennox-Gastaut綜合征。
所以——對于不明原因的LGS患者，請務(wù)必考慮進行基因檢測，因為他們可能其實是Dravet患者，只是表現(xiàn)發(fā)生了“臨床進化”。
Epidiolex與Fenfluramine治療效果
Epidiolex（醫(yī)用大麻）
兩項關(guān)鍵研究顯示，Epidiolex在Dravet患者中能將癲癇發(fā)作頻率平均減少約30-40%。雖然不能完全控制，但對于每月發(fā)作十幾次的患者來說，減少三分之一就是重大進展。
Fenfluramine
另一種新藥 Fenfluramine，在臨床試驗中表現(xiàn)更驚人：
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70%的患者發(fā)作減少超過50%
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近50%的患者減少超過75%
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某些患者甚至實現(xiàn)了長時間無發(fā)作
要知道，這類患者高度耐藥，這種結(jié)果在過去幾乎不可能實現(xiàn)。
重要提醒：Fenfluramine目前僅限D(zhuǎn)ravet確診患者使用，這再次說明了基因確診的重要性。
不僅是癲癇，還可能改善認知功能！
Fenfluramine研究中，還加入了一項叫“BRIEF”的量表，用于評估執(zhí)行功能（如情緒調(diào)節(jié)、行為控制等）。研究本意是監(jiān)測藥物的負面影響，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)：
那些癲癇發(fā)作減少75%以上的孩子，在情緒、認知等多個維度上，都有超過10分的改善，而10分被認為是臨床上有意義的提升。
這意味著，我們不只是控制了癲癇，還可能提高了這些孩子的生活質(zhì)量和發(fā)展?jié)摿?/strong>。
基因治療：不再是幻想
多年來，許多家長問我：“我們知道是SCN1A基因突變，那可以做基因治療嗎？”
我曾經(jīng)也懷疑自己這一代醫(yī)生是否能看到它變?yōu)楝F(xiàn)實。
但如今，我可以告訴你：基因治療已經(jīng)開始臨床試驗。
TANGO技術(shù)（靶向增強核基因表達）
這是一種反義寡核苷酸（ASO）技術(shù)，利用細胞中原本“無功能”的RNA片段，通過“喚醒”它們來讓細胞合成更多有用蛋白，從而恢復(fù)基因表達至正常水平。
目前我們已經(jīng)在全國范圍內(nèi)入組了十幾位患者。
AAV病毒載體技術(shù)：一次性治療
另外一種方式是使用腺相關(guān)病毒（AAV）載體，將基因表達調(diào)節(jié)機制直接帶入腦內(nèi)神經(jīng)細胞。這種治療方式可能實現(xiàn)一次給藥、長期療效。
當然，它需要通過腦室注射，是一種更為復(fù)雜和侵入性的操作。但一旦成功，它可能實現(xiàn)長期糾正基因功能。
預(yù)計明年（2026年）將啟動人類臨床試驗。
總結(jié)
我們今天講的內(nèi)容其實從一個非?；A(chǔ)的臨床邏輯出發(fā)：
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認真聽病史
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用基因檢測確認診斷
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避免使用模糊的“癲癇樣癥狀”描述
從過去的“只是好奇知道原因”，到現(xiàn)在的“知道原因可以改變治療和預(yù)后”，精準醫(yī)療已經(jīng)不再是未來，而是當下。
而基因診斷也不只是幫助患者，更能反過來推動新藥研發(fā)，最終甚至可能實現(xiàn)治愈。
感謝你的聆聽，我們一起努力，為患者帶來更好的未來。
(責任編輯：佳學(xué)基因)
